조코바는 어떻게 코로나에 효과가 있는 것일까?

조코바의 임상 2상에서 밝혀진 최대 강점으로 바이러스양을 조기에 줄일 수 있다는 것을 꼽았다. 특히 증상을 완화하고 바이러스 체내 농도를 줄이는 과정에서 사이토카인 폭풍 발생률이 적다는 것을 강조했다. 코로나 중증화를 부작용 없이 차단한다는 것이다.

조코바는 코로나바이러스에 있는 단백질 분해효소인 ‘3CL-프로테아제’를 억제해 바이러스 감염을 막는다. 화이자의 팍스로비드와 같은 기전이다. 지금까지 코로나바이러스는 바이러스 표면 스파이크 단백질에서 변이가 발생했는데, 조코바는 변이와 무관하게 모든 코로나바이러스에 치료 효과를 낸다.

일동제약 '조코바' 日 긴급승인 힘 실리나…전문가 긍정평가 (theguru.co.kr)

엔시트렐비르는 일동제약이 일본 시오노기제약과 공동 개발 중인 치료제로, 일본 현지에서는 ‘조코바’라는 상품명으로 불린다. 코로나19 바이러스 생활사에 필수 요소 중 하나인 3CL 단백질 분해효소를 표적으로 하는 억제제다. 

일동 8월 허가 기대 신풍 글로벌 3상 진행 (dailymedi.com)

Ensitrelvir - Wikipedia C22H17ClF3N9O2

Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19

J Med Chem. 2022 May 12; 65(9): 6499–6512.

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has resulted in millions of deaths and threatens public health and safety. Despite the rapid global spread of COVID-19 vaccines, effective oral antiviral drugs are urgently needed. Here, we describe the discovery of S-217622, the first oral noncovalent, nonpeptidic SARS-CoV-2 3CL protease inhibitor clinical candidate. S-217622 was discovered via virtual screening followed by biological screening of an in-house compound library, and optimization of the hit compound using a structure-based drug design strategy. S-217622 exhibited antiviral activity in vitro against current outbreaking SARS-CoV-2 variants and showed favorable pharmacokinetic profiles in vivo for once-daily oral dosing. Furthermore, S-217622 dose-dependently inhibited intrapulmonary replication of SARS-CoV-2 in mice, indicating that this novel noncovalent inhibitor could be a potential oral agent for treating COVID-19.

‎심각한 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)로 인한 코로나 바이러스 질병 2019 (COVID-19) 전염병은 수백만 명의 사망자를 초래하고 공중 보건과 안전을 위협합니다. COVID-19 백신의 급속한 세계적 확산에도 불구하고 효과적인 경구 항 바이러스 약물이 시급히 필요합니다. 여기에서, 우리는 최초의 경구 비공유, 비펩티드성 SARS-CoV-2 3CL 프로테아제 억제제 임상 후보인 ‎‎S-217622‎‎의 발견을 설명한다. ‎‎S-217622‎‎는 가상 스크리닝을 통해 발견되었으며, 이어서 사내 화합물 라이브러리의 생물학적 스크리닝 및 구조 기반 약물 설계 전략을 이용한 히트 화합물의 최적화를 통해 발견되었다. ‎‎S-217622‎‎는 현재 발병하고 있는 SARS-CoV-2 변이체에 대해 ‎‎시험관‎‎ 내에서 항바이러스 활성을 나타내었으며, 매일 한 번 경구 투여에 대해 ‎‎생체내에서‎‎ 유리한 약동학 프로파일을 나타냈다. 또한, ‎‎S-217622는‎‎ 마우스에서 SARS-CoV-2의 폐 내 복제를 용량 의존적으로 억제했으며,이 새로운 비공유 억제제가 COVID-19 치료를위한 잠재적 인 경구 제제가 될 수 있음을 나타냅니다.‎

Optimization of the PK profile is a common challenge in drug discovery and usually takes time to overcome. Therefore, if possible, potency optimization of a hit compound with favorable PK profiles is likely the most straightforward way to meet the urgent need for an oral 3CLpro inhibitor. Further profiling of hit compounds revealed that one of the hit compounds, 1, could be a potential lead for this project because it displayed potent enzymatic inhibitory activity and favorable PK profiles with oral bioavailability

‎PK 프로파일의 최적화는 약물 발견에서 일반적인 과제이며 일반적으로 극복하는 데 시간이 걸립니다. 따라서, 가능하다면, 유리한 PK 프로파일을 갖는 히트 화합물의 효능 최적화는 경구 3CL에 대한 긴급한 요구를 충족시키는 가장 간단한 방법일 가능성이 높다.‎‎때문에‎‎ 억제제. 히트 화합물의 추가 프로파일 링은 히트 화합물 중 하나 인 ‎‎1‎‎이 강력한 효소 억제 활성과 경구 생체 이용률을 가진 유리한 PK 프로파일을 나타 냈기 때문에이 프로젝트의 잠재적 인 리드가 될 수 있음을 보여주었습니다.‎

S-217622는 홋카이도대학과 시오노기제약의 공동 연구를 통해 코로나19를 유발하는 감염원인 SARS-CoV-2 바이러스 치료를 위해 개발된 경구용 3CL 프로테아제 억제제다.

SARS-CoV-2는 3CL 프로테아제 바이러스의 증식에 필수적인 효소를 가지고 있으며, S-217622는 3CL 프로테아제를 선택적으로 억제해 바이러스 증식을 억제하는 원리다.

이번 학회에서 요츠야나기 히로시 도쿄대학 의과학연구소 교수는 Results from Ph1 and Ph2a studies of S-217622, ​​a novel 3C-like protease inhibitor as once daily oral treatment for SARS-CoV-2 infection(S-217622의 임상 1/2a상 연구 결과, SARS-CoV-2 감염에 대한 1일 1회 경구 치료로서 새로운 3C 유사 프로테아제 억제제)를 발표했으며, 오마가리 노리오 일본 국립국제의료연구센터장·교수는 Phase 2b part of S-217622, ​​a novel 3C-like protease inhibitor as once daily oral treatment for SARS-CoV-2 infection in Japan and South Korea(​​S-217622의 2b상, 일본과 한국에서 SARS-CoV-2 감염에 대한 1일 1회 경구 치료제로서 새로운 3C 유사 프로테아제 억제제)를 발표했다.4일째는 바이러스 RNA 양을 위약군과 비교하면 10분의 1 이하로 저하시켰다(베이스라인으로부터의 변화량의 위약군과의 차이：-1.0 log10 copies/mL 이상).

S-217622의 항바이러스 효과가 이같이 뚜렷하게 나타났으나, 임상증상 개선 효과는 위약군에 비해 통계적으로 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다.

MEDI:GATE NEWS : 시오노기 코로나19 치료제 후보물질 S-217622, 항바이러스 효과 확인 (medigatenews.com)