아토피 피부염 jak 억제제

JAK Inhibitors for Atopic Dermatitis: An Update

• Helen He &
• Emma Guttman-Yassky

American Journal of Clinical Dermatology volume 20, pages 181–192 (2019)Cite this article
 

Atopic dermatitis (AD) is one of the most common inflammatory skin diseases. AD is driven by barrier dysfunction and abnormal immune activation of T helper (Th) 2, Th22, and varying degrees of Th1 and Th17 among various subtypes. The Janus kinase (JAK)–signal transducer and activator of transcription (STAT) and spleen tyrosine kinase (SYK) pathways are involved in signaling of several AD-related cytokines, such as IFN-γ, IL-4, IL-13, IL-31, IL-33, IL-23, IL-22, and IL-17, mediating downstream inflammation and barrier alterations. While AD is primarily Th2-driven, the clinical and molecular heterogeneity of AD endotypes highlights the unmet need for effective therapeutic options that target more than one immune axis and are safe for long-term use. The JAK inhibitors, which target different combinations of kinases, have overlapping but distinct mechanisms of action and safety profiles. Several topical and oral JAK inhibitors have been shown to decrease AD severity and symptoms. A review of the JAK and SYK inhibitors that are currently undergoing evaluation for efficacy and safety in the treatment of AD summarizes available data on a promising area of therapeutics and further elucidates the complex molecular interactions that drive AD.

아토피성 피부염(AD)은 가장 흔한 염증성 피부 질환 중 하나이다. 

AD는 TH, Th22  및 다양한 아형들 사이에서 Th1 및 Th17의 다양한 이상면역기능 및 장벽기능장애에 좌우된다.

JAK 신호변환기 및 전사활성제(STAT)와 비장 티로신 키아아제(SYK) 경로는 AD와 관련된 사이토카인인  IFN-γ, IL-4, IL-13, IL-31, IL-33, IL-23, IL-22, IL-17에 의해 관여되는데, 염증 및 장벽 변화을 일으키게 된다.

AD가 주로 Th2에 의해 좌우되는 반면에, AD내재형의 임상 및  분자 이질성은 하나 이상의 면역 축을 목표로하고 장기적으로 사용하기에 안전하고 효과적인 치료 옵션에 대한 충족되지 않은 필요성을 강조한다.

 키나제의 다른 조합을 목표로 하는 JAK 억제제는 겹치지만 뚜렷한 작용 메커니즘과 안전 프로필을 가지고 있다. 

몇몇 국소 및 경구 JAK 억제제는 AD 중증도와 증상을 감소시키는 것으로 나타났다. 

현재 AD 치료에서 효능과 안전성에 대한 평가를 받고 있는 JAK 및 SYK 억제제에 대한 검토는 유망한 치료 영역에 대한 사용 가능한 데이터를 요약하고 AD를 유도하는 복잡한 분자 상호 작용을 더욱 설명합니다.

7) 야누스키나제(Janus kinases, JAK) 억제제

야누스키나제 억제제도 아토피피부염 치료에 시도되고 있다. 야누스키나제-신호 변환기 및 전사 활성화 (signal transducers and activators of transcription, STAT) 경로는 류마티스관절염이나 건선관절염, 염증장질환, 아토피피부염 같은 면역매개질환 병인에서 핵심적인 역할을 한다. JAK는 JAK1, JAK2, JAK3와 tyrosine kinase 2 (TYK2)로 구성된 분자들의 그룹이고 STAT은 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, 와 STAT6로 구성된 그룹이다. IL-4와 IL-13은 만성 가려움의 매개에 JAK를 통해 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. JAK1은 아토피피부염의 중요한 염증관련사이토카인인 IL-4, IL-5, IL-13과 IL-31의 발현에 중요한 역할을 한다. 경구용 제제인 abrocitinib는 3상 연구가 종료되었고 12세 이상의 청소년과 성인의 중등증/중증 아토피피부염에서 1일 1회 투약으로 효과를 확인하였다.50

이외에도 피부장벽유지와 가려움증에 관여하는 경로에 영향을 미치는 표적에 대한 생물학적 제제들이 개발되어 임상시험을 진행하고 있다.